Sclerosi multipla: la nuova frontiera è la tolleranza immunologica

La sclerosi multipla: cos’è?

La sclerosi multipla – anche detta sclerosi a placche – è una severa malattia che colpisce il sistema nervoso, distruggendo progressivamente e con andamento non sempre costante nel tempo una particolare componente delle strutture biologiche che compongono la fitta trama di neuroni, glìa e sinapsi che forma il tessuto nervoso di tutto l’organismo.

Ad esserne colpita è la mielina, sostanza fondamentale per la trasmissione in tempi adeguati e per distanze sufficientemente lunghe ( anche metri! ) degli impulsi nervosi che le cellule principe del sistema nervoso, i neuroni, si scambiano continuamente fra loro ad una frequenza vertiginosa, consentendo di instaurare e mantenere, tramite l’integrazione di veri e propri potenziali elettrici che viaggiano lungo i prolungamenti di queste cellule, tutte quelle capacità più elevate e squisitamente “umane” che ci contraddistinguono: il pensiero, la memoria, le emozioni, i movimenti, l’elaborazione e la comprensione del linguaggio scritto e parlato sono solo alcune delle plurime funzioni che questo fitto network informativo ci permette di espletare.

La mielina dunque risulta essere un componente essenziale per far sì che un neurone possa trasmettere il frutto della propria integrazione, il proprio messaggio a una, dieci, cento cellule nervose – e non solo – che gli sono più o meno prossime: senza di essa lo stimolo elettrico andrebbe dissipandosi con l’aumento della lunghezza del tragitto da percorrere, e, qualora il messaggio arrivasse a destinazione, risulterebbe in ogni caso molto meno potente di quanto non lo fosse alla sua origine. Questo è qualitativamente ciò che può accadere potenzialmente nel sistema nervoso di un individuo affetto da sclerosi multipla: piccoli foci di sostanza bianca, dal colorito eburneo lucente proprio per la loro composizione prevalentemente di mielina, cominciano ad andare incontro a distruzione progressiva, manifestando evidente sclerotizzazione, ovvero una sorta di cicatrice dove il processo distruttivo ha avuto luogo. E’ evidente come la trasmissione degli impulsi nervosi sia potentemente ridotta ove la sclerosi prende piede.
Molti studi, nel corso dei decenni, sono stati compiuti su questa malattia tanto interessante quanto difficilmente comprensibile: un grande aiuto ci è venuto dalla genetica e dalla biologia molecolare, che hanno permesso di individuare mutazioni genetiche a livello del complesso maggiore di istocompatibilità ( MHC ), meglio detto HLA ( Human Leukocyte Antigen ) nell’uomo, che paiono rendere più incline l’individuo allo sviluppo di questa patologia. Nello specifico, HLA-DR15 e HLA-DQ6 sembrano correlare positivamente con l’insorgenza della patologia, mentre altri loci genici, quali HLA-C554 e HLA-DRB1*11, esercitano un’influenza protettiva sull’individuo. La malattia ha un modesto tasso di ricorrenza familiare ( 20% ) e bassa concordanza fra gemelli monozigoti ( 35% ), ancor più inferiore fra fratelli ( 5% ). Ci sono inoltre dibattute teorie sulla eziopatogenesi della malattia a carico di agenti infettivi, come il virus di Epstein-Barr – meglio conosciuto come virus della mononucleosi infettiva –, senza considerare i molteplici studi condotti sull’influenza dell’ambiente sullo sviluppo e la progressione della malattia stessa.
A prescindere dall’eziologia, la malattia sembra essere dovuta ad un errato riconoscimento di alcune porzioni proteiche della mielina, dette antigeni, da parte della componente adattativa del sistema immunitario, ovvero da parte delle linee linfocitarie T e B, strettamente correlate funzionalmente fra loro ed estremamente efficienti nell’eliminazione dei patogeni. Un’alterazione dei geni HLA pare però essere responsabile di un allentamento del filtro di selettività imposto ai linfociti durante la loro altamente regolata maturazione: questo comporterebbe, nel caso della sclerosi multipla, far riconoscere come nemica – cioè come non self – qualche componente della mielina dell’individuo affetto, che normalmente non dovrebbe essere attaccata dal sistema immunitario, in quanto fa parte dello stesso organismo che i linfociti tentano di difendere strenuamente; in poche parole, ciò che dovrebbe essere riconosciuto come self – e quindi protetto e tollerato – viene invece attaccato come organismo estraneo, ovvero come non self. Ed è proprio da queste considerazioni che un team di ricerca della Northwestern University ha mosso i primi passi per arrivare infine a proporre una innovativa terapia della sclerosi multipla, basata sul concetto dell’immunotolleranza, sulla rivista Science Traslational Medicine.

Lo studio e la terapia

Andreas Lutterotti, Mireia Sospedra et al. hanno approntato una terapia della sclerosi multipla che si basa sulla ricalibratura della reattività al self dell’immunità adattativa degli individui affetti: basandosi sulla letteratura precedente disponibile, il team ha selezionato una miscela di proteine antigeniche espresse sulla mielina e riconosciute ed attaccate, con autoanticorpi e citochine ed altri mediatori proinfiammatori, dai linfociti autoreattivi per quelle specifiche proteine.

I polipeptidi in questione – MBP ( Myelin Basic Protein ), MOG ( Myelin Oligodendrocyte Protein ) e PLP ( ProteoLipid Protein ) – sono stati fatti diventare in vitro degli antigeni propri dei linfociti del paziente, precedentemente filtrati e trattati appositamente, in modo tale che esprimessero, nel contesto del loro corredo proteico, glicoproteico e lipidico di membrana normale, tali proteine, affinché permettessero di far riconoscere al sistema immunitario come materiale effettivamente self qualcosa che fino a quel momento non era riconosciuto come self, bensì come una sostanza da attaccare ed eliminare.
A questo punto tali cellule linfocitarie trattate, ormai morte, sono state reimmesse nel paziente per via endovenosa. Con il circolo ematico queste cellule, riconosciute nella milza come cellule morte appartenenti al self, vengono fagocitate dai macrofagi ivi residenti, facendo sì che, con meccanismi ancora non del tutto chiari ma che sicuramente comprendono le vie di presentazione dell’antigene da parte delle cellule dette APC ( Antigen Presenting Cells ) ai linfociti, il sistema immunitario, senza bisogno di essere globalmente depresso, senza bisogno di terapie con ampi spettri di effetti collaterali, possa “ apprendere “ che quelle proteine costituenti la mielina non sono molecole da attaccare, bensì da proteggere come tutte le altre.

Risultati

Al momento la terapia è stata sperimentata in trials clinici di fase 1 su nove pazienti affetti: i risultati si sono dimostrati soddisfacenti alla luce di un profilo immunitario normale e di esami di neuroimaging più che confortanti, mostrando un’effettiva riduzione della autoreattività del sistema immunitario adattativo alla mielina. Conseguentemente a questi promettenti inizi, la terapia proposta dal team di Lutterotti, Sospedra et al. otterrà sicuramente l’avallo per ulteriori sperimentazioni cliniche di fase 2 su popolazioni di pazienti molto più ampie.